《狐妖小红娘》的故事围绕人与妖之间的爱情展开。根据古典小说记载，世上有人有妖，妖会与人相恋，妖寿命千万年，人的寿命有限，人死了，妖活着。人会投胎转世，但投胎以后，不记得上辈子的爱。妖如果痴情的话，就去找狐妖“购买”一项服务，让投胎转世的人，回忆起前世的爱。狐妖红娘这一个角色就这样诞生，作品主要讲述了以红娘为职业的狐妖在为前世恋人牵红线过程当中发生的一系列有趣、神秘的故事。
普通的“阿仁”因为严重社恐转学来到了一所“没有人类的学校”。在这里，阿仁的同学都是五花八门的动物，老师也是扬子鳄、熊猫这样的珍稀品类。作为一个平平无奇的人类，阿仁在吐丝、筑巢、发光、蜕皮等课程上不知所措，又在体育课被各种动物轮番碾压，甚至连文化课都惨遭“滑铁卢”。 除此之外，想要顺利从这所院校毕业，阿仁还需要完成一个特殊任务——用动物交友APP和全部小动物扩列成为好友。伴随着这个不可能完成的任务，一个从惴惴不安到依依不舍的温情搞笑故事开始了……
21世纪，原本能量稳定的人、神、妖三界由于人类社会的飞速发展而失去平衡，神、妖两界紧急启动救世计划，决定派出一批神仙、妖怪来到人界寻找救世方案。苏莫婷是一个带着“神妖之子”身份的社畜女青年，在被父母以“独立自强”为理由请出家门后，遇到了同样流落人间的二货帅气小萌神——天机星以及神秘沉稳酷猫妖——地魁。在土地的主导下，三人结成救世组合，开始上演搞笑而又扎心的无厘头日常。
故事发生在历史架空的多元宇宙世界，通过仙道十门之一的羽化门展开。羽化门麾下的大离王朝是一个拥有几十亿人口的人类王朝，每年都会向羽化门进贡宝物和人才，而经过羽化门训教出来的道人以及炼制的法宝，则是玄幻世界的关键所在。
